La evaluación de la diversificación de riesgos internacionales relacionadas con el brote de Ébola 2014 West African




RESUMEN




Antecedentes: El 2014 West Ébola africano Outbreak es hasta ahora el más grande y el más mortífero registrado en la historia. Los países afectados, Sierra Leona, Guinea, Liberia y Nigeria, han estado luchando para contener y mitigar el brote. El actual aumento en los casos confirmados y sospechosos, 2615 al 20 de agosto de 2014, se considera que aumenta el riesgo de difusión internacional, sobre todo porque la epidemia está afectando a las ciudades con grandes aeropuertos comerciales.


Método: Utilizamos la epidemia mundial y Movilidad Modelo para generar estocástico, las simulaciones basadas individuales de epidemia se propagó por todo el mundo, produciendo, entre otras medidas, la incidencia y eventos de siembra con una resolución diaria de 3.362 subpoblaciones en 220 países. El modelo de movilidad integra tráfico diario de pasajeros de aerolíneas en todo el mundo y el modelo de la enfermedad incluye la dinámica de la comunidad, hospital, y la transmisión de enterramiento. Utilizamos un enfoque multimodal inferencia calibrado en los datos del 6 de julio a la fecha de 9 de agosto de 2014 Las estimaciones obtenidas se utilizaron para generar una predicción por conjuntos de 3 meses que proporciona estimaciones cuantitativas de la transmisión local de la enfermedad del virus del Ébola en África Occidental y el probabilidad de propagación internacional si las medidas de contención no tienen éxito a frenar el brote.


Resultados: Se modelan la tasa de crecimiento a corto plazo de la enfermedad en los países de África occidental afectados y estiman que el número reproductivo básico para estar en el rango de 1,5 - 2,0 (intervalo en la décima probabilidad relativa). Hemos simulado la propagación internacional de la epidemia y proporcionar la estimación de la probabilidad de enfermedad por el virus Ebola caso importación en países de todo el mundo. Los resultados indican que a corto plazo (3 y 6 semanas) la probabilidad de propagación internacional fuera de la región de África es pequeño, pero no despreciable. La extensión del brote es más probable ocurriendo en los países africanos, lo que aumenta el riesgo de difusión internacional en una escala de tiempo más largo.
DECLARACIÓN DE FINANCIAMIENTO


Reconocemos la financiación de DTRA-1-0910039 y MIDAS-Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales U01-GM070749. Los financiadores no tenía papel en el diseño del estudio, recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito.
INTRODUCCIÓN


El brote de la enfermedad del virus del Ébola (EVD) que se inició en diciembre 2013 ha desafiado varios meses de esfuerzos de mitigación y contención. En julio de 2014 aún estaba evolucionando en Guinea, Liberia y Sierra Leona. Al 20 de agosto, el peaje en esos países había alcanzado 844 EVD confirmó las muertes 1 . El 20 de julio, el brote llegó a Nigeria a través de un viajero infectado procedente de Liberia. Los informes oficiales nigerianos enumeran 12 casos probables, y no está claro si el brote se ha contenido.


EVD es causada por la infección con un virus de la familia Filoviridae, género virus Ébola 2 . EVD transmisión durante el período de incubación es muy poco probable y se produce a través del contacto directo con la sangre, secreciones, y / u otros fluidos corporales de las personas infectadas muertas o vivas.La secuenciación de genes del virus causante del brote 2014 de África Occidental (2014WA) ha demostrado 98% de homología con el virus Ebola Zaire, con una tasa de letalidad del 55% (CFR) a través de los países afectados 3 . Desafortunadamente no hay tratamientos disponibles para licencia EVD, y los pacientes gravemente enfermos sólo pueden ser atendidos con atención de apoyo intensivo.


El brote 2014WA es la más grande jamás observada, tanto por el número de casos y extensión geográfica.Por esta razón, los días 6-7 de agosto, un Comité de Emergencia de la OMS 4 aconsejó el brote 2014WA constituye un "evento extraordinario" y un riesgo para la salud pública de otros Estados. De hecho, aunque el brote comenzó en una región aislada de Guinea, la transmisión se ha producido en las grandes ciudades (Conakry Freetown, Monrovia y Lagos) de los cuatro países afectados. Estas áreas urbanas tienen grandes aeropuertos internacionales, elevando así su preocupación por una internacionalización rápida del brote (ver Fig. 1). Mientras que la importación de los casos no debería generar grandes brotes en países donde el aislamiento inmediato de casos en los centros de salud adecuados se produce, es evidente que un análisis cuantitativo del riesgo de importación de casos (probabilidad, línea de tiempo, el número de casos) en los países no afectados en el momento por el brote puede proporcionar información valiosa sobre la evolución del brote 2014WA.


Hasta ahora la mayoría de los análisis sobre el riesgo de propagación internacional del brote se han centrado en el análisis de la gran cantidad de tráfico de pasajeros internacionales entre países 5 , 6 . Estos análisis, sin embargo no tienen en cuenta la evolución local de la epidemia en los países afectados y la etiología específica de la enfermedad (escala de tiempo de incubación, etc). Aquí proporcionamos una evaluación cuantitativa de la propagación internacional basado en microsimulaciones informáticos a gran escala de la epidemia 2014WA que generan simulaciones estocásticas de epidemia se propagó por todo el mundo, produciendo, entre otras medidas, los acontecimientos caso de importación a una resolución diaria de 3.362 subpoblaciones en 220 países . Utilizamos la epidemia mundial y modelo de movilidad que integra datos de alta resolución sobre la demografía humana y la movilidad a escala mundial en un modelo estocástico metapoblación epidemia 7 , 8 , 9 . La dinámica de la enfermedad dentro de cada población considera de manera explícita que las transmisiones EVD se producen en la comunidad en general, en los hospitales, y durante los ritos funerarios 10 . Para el parámetro de inferencia, se utiliza un análisis de la probabilidad de Monte Carlo, que considera más de 1.000.000 de simulaciones que muestrean el espacio modelo de la enfermedad y los datos sobre el brote 2014WA hasta al 9 de agosto de 2014. Este enfoque permite elegir el modelo dinámico de la enfermedad que utilizamos para generar estocástico numérica simulaciones de una epidemia de local (dentro de los países de África Occidental) y la progresión global.


Evaluamos la progresión de la epidemia en el África occidental y su propagación internacional bajo el supuesto de que el brote EVD sigue evolucionando al ritmo actual. Los resultados numéricos de la simulación muestran un fuerte aumento de los casos en la región de África Occidental, a menos que la transmisibilidad del EVD es mitigado con éxito. El número reproductivo básico general de la epidemia en la región se estima en el rango de 1 . 5 - 2 . 0. Nos encontramos con que, a pesar de las medidas de vigilancia y contención han estado en vigor desde hace varios meses, la transmisibilidad en los hospitales y ritos funerarios probablemente un componente apreciable de la transmisibilidad global. La probabilidad de caso de exportación es muy modesta (límite superior menos del 5%) para los países no africanos, con la excepción del Reino Unido (UK), Bélgica, Francia y los Estados Unidos (US). A partir de principios de septiembre, los países con mayor probabilidad de ver la llegada de casos EVD son Ghana, Reino Unido y Gambia. La probabilidad general de propagación internacional aumentará si el brote de Nigeria no se controla rápidamente. También ponen de manifiesto que a partir de finales de septiembre, la distribución del tamaño de los brotes debido a la propagación internacional de la EVD está contenido (valor medio <4 casos) para los países fuera de la región de África. Severas restricciones de viaje hacia y desde las zonas afectadas (reducción del tráfico aéreo 80%) genera sólo un retraso de 3-4 semanas en la difusión internacional.


La falta de datos detallados sobre el brote 2014WA EVD hace que cualquier enfoque de modelado vulnerables a las muchas hipótesis y la incertidumbre acerca de los parámetros básicos y la calidad de los datos. Sin embargo, esperamos que la caracterización del brote EVD 2014WA y el riesgo asociado de propagación internacional proporcionada aquí pueden ser útiles a los organismos nacionales e internacionales en la asignación de recursos para las intervenciones para contener y mitigar la epidemia.

Higo. 1: conexiones de tráfico aéreo de los países de África Occidental al resto del mundo 


Conexiones de tráfico aéreo de los países de África Occidental al resto del mundo. Guinea, Liberia y Sierra Leona no están bien conectados fuera de la región. Nigeria, por el contrario, ser el país más poblado de África Occidental con más de 166 millones de personas, está bien conectado con el resto del mundo. Por razones históricas, todos estos países tienen los vínculos más fuertes con los países europeos.
RESULTADOS

Para obtener un análisis cuantitativo del riesgo de propagación internacional del brote EVD 2014WA, utilizamos un estocástico mundial impulsado por los datos y el modelo espacial epidemia 7 , 8 , 9 . Los detalles de los modelos se presentan en la sección Métodos. El modelo genera microsimulaciones a nivel individual que proporciona un conjunto estocástica de posibles evoluciones epidémicas para cada conjunto idéntico de las condiciones iniciales y parámetros de la enfermedad. Estas simulaciones pueden ser utilizados para proporcionar estimaciones estadísticas como casos recién generados, eventos de importación, y el tiempo de llegada de la infección cuyos valores dependen de los parámetros clave de la enfermedad determinada por la calibración del modelo. El EVD esquema de modelado adoptado 10 incluye compartimentos hospitalizados y funerarios. Para apoyar aún más los resultados obtenidos también consideramos una parsimoniosa susceptible, expuesto, infecciosa y recuperamos (SEIR) esquema de la enfermedad 11 . Hemos considerado el componente transmisibilidad como el parámetro clave para determinar a partir de los datos. También hemos considerado el CFR actual (55%) a partir de los datos de brotes 2014WA 1 . El resto de parámetros (reportados en la sección Métodos) se derivan del estudio de Legrand et al. 10 y son coherentes en toda la literatura de modelado para diferentes brotes 11 , 12 .
Higo. 2: Número acumulado de defunciones EVD en África occidental como de 01 de julio 2014

Número acumulado de defunciones EVD en Sierra Leona, Guinea y Liberia a partir del 1 de julio de 2014. Los puntos corresponden a los datos del funcionario informa la OMS. Los puntos rojos se utilizaron para la calibración del modelo. Los puntos azules son puntos de datos experimentales recibieron después de la calibración del modelo y se presentan con el fin de comparar con las proyecciones del modelo. Las líneas negras finas son los valores esperados para los modelos seleccionados por el análisis de la probabilidad. Las zonas grises corresponden al rango de referencia del 95% proporcionado por las fluctuaciones de las microsimulaciones estocásticos. La línea verde divide la región de datos de la OMS se utiliza para la selección del modelo de la región de proyección.

Higo. 3: Riesgo de EVD caso importación

Top 16 países en riesgo de EVD caso la importación en el corto plazo: (arriba) 1 de septiembre y (abajo) 22 de septiembre de 2014, el riesgo se valora como la probabilidad de que un país va a experimentar al menos un caso de importación para la fecha correspondiente, condicional al no tener casos importados antes del 21 de agosto de 2014 Las barras azules y azul claro oscuros representan las estimaciones de probabilidad máxima y mínimo, respectivamente, de acuerdo a los diferentes modelos de detección de casos durante el viaje (ver texto). La zona naranja corresponde a la máxima probabilidad de asumir las aperturas de brote de Nigeria a seguir la misma dinámica de los otros países de África occidental afectados por la epidemia EVD. Presentamos el rango de Nigeria, así, que ha experimentado ya un caso de importación, el 20 de julio y de hecho se encuentra entre los países con la mayor probabilidad de que el caso de la importación.
Higo. 4: distribución de tamaño brote EVD

Gráficos de densidad Kernel que reproducen la distribución del tamaño del brote EVD en países que experimentan caso la importación en dos fechas diferentes: (izquierda) 1 de septiembre (a la derecha) Septiembre 22, condicionada a no tener casos importados antes del 21 de agosto de 2014. El tamaño brote considera el caso importado (s) y los eventos de transmisión local. La distribución se obtiene mediante el análisis de 10.000 microsimulaciones de los modelos seleccionados por el análisis de la probabilidad relativa. Los puntos dentro de las parcelas de violín representan puntos de distribución. Las mismas parcelas para el caso en que el brote en Nigeria no está contenida muestran pequeñas variaciones que no alteran el panorama general.
La transmisión local y la dinámica EVD en África Occidental

Para la estimación de los parámetros clave, consideramos los datos después del 7 de julio de 2014. A partir de esa fecha, el brote ya había venido desarrollando desde hace varios meses y podemos considerar que las intervenciones para reducir la transmisión ya estaban en su lugar, y por lo tanto incluido en el valor efectivo de la transmisibilidad. Al utilizar el enfoque se detalla en la sección Métodos para el modelo EVD incluyendo hospitales y funerarias configuración 10 , se ha estimado un número reproductivo básico generalR 0 = 1 . 8 [1 . 5 - 2 . 0] (intervalo en el décimo relativa verosimilitud). El modelo SEIR parsimoniosa estima R0 = 2 . 1 [1 . 9 - 2 . 4], aunque su probabilidad relativa es inferior a 1/100. En la Legrand et al. modelo 10 el número reproductivo básico puede ser escrito como la suma de tres términos en relación con la transmisión de los valores de la comunidad, hospitales y funerarias, produciendo R I = 0 . 8 [0 . 3 - 0 . 9], R H = 0 . 4 [0 . 2- 1 . 4] y R F = 0 . 6 [0 . 2 - 1 . 0], respectivamente. Los resultados sugieren que a pesar de las medidas de contención han estado en vigor desde hace varios meses, la probabilidad de transmisión apreciable en todos los ámbitos es relevante. Se debe notar sin embargo, que la transmisibilidad en las diversas configuraciones es difícil de determinar ya que diferentes particiones de la transmisibilidad pueden proporcionar tasas de crecimiento similares a la epidemia, y los datos disponibles puede no ser suficiente para discriminar lo contrario. En la fig. 2 graficamos el comportamiento promedio de los modelos seleccionados en comparación con los datos oficiales de la OMS. Los nuevos datos recogidos de la OMS después del 9 de agosto son dentro del rango de referencia del 95% del comportamiento proyectado. Aunque esto sugiere que el modelo es la captura de la EVD dinámica en las regiones de África occidental, también indica que las medidas de vigilancia y contención aún no son lo suficientemente bajar la velocidad de transmisión para impulsar el número de casos observados por debajo del valor proyectado.

La propagación internacional




Las microsimulaciones generados por los modelos seleccionados permiten el seguimiento de la importación de casos EVD a otros países del mundo, desde los países de África occidental afectados por el brote. Al mismo tiempo que el modelado de la evolución de la EVD en los países afectados, nuestro enfoque computacional simula el número de pasajeros que viajan a diario en todo el mundo en cada conexión aerolínea del mundo. Para cuantificar el riesgo de propagación internacional, consideramos los modelos seleccionados con el criterio de selección multimodal para representar mejor la dinámica local EVD en el África occidental y llevar a cabo para cada modelo 1000 microsimulaciones. En cada uno de microsimulación, monitoreamos la llegada de EVD expuesto individuos en países de todo el mundo a una escala diaria y estimar la probabilidad de cada país siendo invadido el 1 y el 22 de septiembre de 2014. Estas probabilidades son condicionales en el hecho de que ningún país que habían confirmado EVD importación hasta 21 de agosto de 2014. También hemos tenido en cuenta que Costa de Marfil, Senegal, Guinea y Mauritania han cerrado sus fronteras con la zona afectada EVD. En cuanto a Nigeria, se consideran dos escenarios: el primero en el que está contenido el brote, y uno en el que brote sigue la misma dinámica de EVD en Sierra Leona, Liberia y Guinea. Por otra parte, en la evaluación caso importación por los viajes en avión, también es importante considerar si los casos se detectan EVD durante un vuelo de conexión o en el destino final del viajero. En nuestro análisis hemos implementado dos modelos diferentes: i) los casos de EVD se identificaron después del primer vuelo de conexión; ii) los casos EVD son capaces de viajar a su destino final. Estos modelos proporcionan un mínimo y máximo de la probabilidad de que el caso de importación de cada país, cuya extensión depende de si los sistemas de transporte del país actúan como puerta de entrada de tráfico o en un centro de destino. 


En la fig. 3 presentamos los 15 principales países, además de Nigeria clasificados según su probabilidad de caso de la importación, condicional en el hecho de que no han visto casos importados antes del 21 de agosto (probabilidad de importación caso de los países no reportados en la figura está disponible bajo petición a la autores). También ponen de manifiesto el riesgo de importación de Nigeria. Aunque Nigeria ya ha recibido una importación caso, es relevante en el apoyo a los resultados obtenidos al observar que se ubica como uno de los países con mayor probabilidad de importación. Es posible observar que la probabilidad de importación es relativamente pequeña ( <5 %) para los países que no están en la región de África, con la excepción del Reino Unido (UK). La probabilidad de importación en un horizonte de cuatro semanas (22 de septiembre) aumenta, pero no supera el umbral del 25%, con la excepción de Ghana y Gambia. Es importante destacar que ya que estamos hablando de probabilidades acumuladas, deberán ser recalculados constantemente condicionada al hecho de que la importación no se ha observado hasta una fecha determinada. El riesgo de la importación aumenta si el brote de Nigeria no está contenida. Sin embargo, el aumento es más notable para el 22 de septiembre de proyección, como el brote de Nigeria es muy reciente y necesita tiempo antes de que pueda agregar una masa crítica de casos EVD a la dinámica de propagación. En los resultados de la figura. 3 no tomamos en cuenta que algunas compañías aéreas ya han decidido interrumpir las conexiones a la región afectada por el EVD. Este análisis tiene que ser considerado como un caso donde la línea de base se consideran no hay intervenciones de viaje. Por esta razón se realizó un análisis de sensibilidad en el que se consideró una reducción del tráfico aéreo el 80% a partir de y para los países de África occidental afectados por el brote. Los resultados obtenidos muestran una reducción considerable de la probabilidad de caso importación. Sin embargo, la probabilidad de importación aumenta con el tiempo, y el efecto neto es esencialmente un mero desplazamiento de tres semanas en la progresión de tiempo para la probabilidad de importación caso (resultados no mostrados). 


Una cantidad adicional que podemos controlar es el número de casos importados y de origen local que podemos esperar en cada país condicional en el caso de caso de la importación. Cuando una compañía EVD está llegando en un país no afectado por el brote, nos fijamos en la transmisión local y medir el tamaño del cluster epidemia generada por el caso índice. Suponemos que en los países fuera de África, el hospital y el funeral transmisibilidad es nulo. Este supuesto, tal vez optimista, está motivada por la actual conciencia mundial sobre la posibilidad de casos de EVD y la alerta de los organismos de salud pública a nivel mundial.Además en esta etapa, estamos interesados ​​en el riesgo de propagación internacional de la región de África Occidental, y es demasiado pronto para hacer cualquier inferencia sobre la transmisibilidad de la enfermedad en otros contextos socio-culturales. En la fig. 4 se muestran los gráficos de densidad kernel de la distribución del tamaño del brote, condicionada a la ocurrencia de importación de casos de EVD, para los 16 primeros países en riesgo de importación (. Fig 3). Observamos que el valor esperado del tamaño del clúster en el caso de propagación internacional es siempre más bien pequeño (en todos los países significan <6; mediana <4). Brote grande que participaron más de 10 personas aunque potencialmente posible puede considerarse como eventos muy raros (estadísticas detalladas de cada país están disponibles bajo petición).Esta evidencia numérica es una buena noticia, ya que señala que la gestión eficaz y el aislamiento de los casos se mantiene el número de casos de EVD para tratar a un número muy limitado, disminuyendo el riesgo de perder el control del brote. 
DISCUSIÓN 


El brote 2014WA EVD está avanzando a un ritmo rápido y se considera una amenaza para la salud internacional. Proporcionamos un análisis cuantitativo de la posible propagación internacional que pueda informar a la formulación de políticas y el riesgo discusión referente en países fuera de la región de África Occidental. 


Transmisión local sostenida de la EVD se observa actualmente en Sierra Leona, Liberia y Guinea. Nigeria ha experimentado la transmisión local de una compañía que viajaba de Liberia, y no es claro como el del 21 de agosto si el brote está contenido o no. Las estimaciones de la transmisibilidad indican un número reproductivo R 0 en el África occidental que van desde 1 . 5 a 2 . 0. La transmisibilidad se encuentra aquí es en el rango de las estimaciones en los brotes anteriores, sin embargo, considera que estamos analizando el brote a partir de la fecha de 6 de julio, una vez aplicadas las medidas de intervención por varios meses. Por desgracia, la tasa de crecimiento modelado de la epidemia indica que la aplicación más agresiva de las políticas de vigilancia y contención tienen que ser adoptadas. Es importante destacar que estas estimaciones se obtienen asumiendo otros parámetros del brote 2014WA (tiempo de incubación, el tiempo transcurrido desde el inicio de la hospitalización, etc) para estar en el rango de las estimaciones de brotes anteriores 10 . Se necesitan más datos y una mayor investigación para proporcionar estimaciones independientes específicas para el brote 2014WA. Otro factor de confusión en la obtención de las estimaciones proporcionadas por la transmisibilidad es el subregistro probable de casos y muertes en los países afectados. Hemos proporcionado un análisis de sensibilidad que supone un subregistro del 50% en los datos sobre hospitalizaciones y muertes. En este caso, la estimación transmisibilidad extiende el rango de valores permitidos hasta R 0 = 2 . 5. Aunque este análisis no altera drásticamente el panorama que ofrece el análisis de referencia, incluso subregistro más grave, posiblemente distribuida de forma heterogénea, podría ser explorado. Por último, las estimaciones se obtienen asumiendo el mismo EVD dinámico y transmisibilidad en todos los países afectados. Un análisis refinado debe considerar diferentes dinámicas EVD en Sierra Leona, Guinea y Liberia mediante la realización de análisis en los respectivos conjuntos de datos. Este análisis, sin embargo conduce a un espacio de parámetros dimensionales alta que requiere mayor trabajo numérico y análisis. 


La probabilidad de cualquier país para experimentar EVD caso importación depende del flujo de pasajeros de las zonas afectadas por el brote, el número de casos y la duración del tiempo de incubación. Para caracterizar y predecir la propagación internacional, asumimos que la transmisibilidad del EVD, es decir, la tasa de crecimiento de la epidemia, en las regiones afectadas no está cambiando en los próximos dos meses. Por lo tanto, se supone que el número de casos que se generan en los países afectados para seguir el comportamiento reportado en la figura. 2. Sin embargo, la transmisibilidad puede cambiar a medida que avanza la epidemia. Por ejemplo, las nuevas medidas de contención bajará la transmisibilidad local con una disminución de los casos observados. Si bien este es el escenario que esperamos que ocurra en el futuro, si las medidas de contención no son exitosos podemos esperar un deterioro de las capacidades de la infraestructura de salud en las zonas afectadas por el EVD. Esto probablemente conduciría al aumento de la transmisibilidad y una aceleración de la epidemia. Por esta razón las proyecciones ofrecidas por la propagación internacional solo pueden ser considerados como un escenario de referencia. La evolución de la epidemia es probable que desviarse del comportamiento actual en las próximas semanas / meses y la calibración del modelo y la selección, y el análisis que sigue, debe actualizarse constantemente a medida que nuevos datos y pruebas se obtienen de las regiones afectadas. Más y más detalladas exploraciones de la posible eficacia de las medidas de aislamiento y contención requiere muchos datos más detallados sobre las cadenas de transmisión, incluyendo el tiempo de aparición de los síntomas, que los contactos son, y si se infectan. Información acerca de la variación en los patrones de movilidad de las personas con los países vecinos también es crucial. 


La proyección a corto plazo para la propagación internacional de la EVD muestra una pequeña probabilidad de que los países fuera de África, con la excepción de unos pocos países europeos. La probabilidad de aumentos de propagación internacional si no está contenido el brote de Nigeria, especialmente en Europa y América. Tenemos que destacar que, si bien se utilizan datos muy detallados sobre los flujos de tráfico y programación de avión, hay información muy escasa sobre la demografía de las personas que viajan. La introducción de heterogeneidad debido a los ingresos y el tipo de hogar en los patrones de viaje sería, por tanto, aumentar la precisión de las proyecciones. Tampoco consideramos que algunas compañías aéreas han anunciado la suspensión de los vuelos desde y hacia las regiones de África occidental afectados por el brote EVD 13 , 14 . Las compañías aéreas también han anunciado que van a ayudar a los viajeros reservando en otras compañías aéreas que aún operan en la región, y por lo tanto, actualmente no tenemos los datos necesarios para evaluar la disminución real de viaje hacia y desde la región. Hemos explorado el escenario suponiendo una reducción del flujo de tráfico aéreo el 80% hacia y desde la región de África Occidental que proporcionan evidencia de un retardo general de la distribución que caracteriza la probabilidad de caso importación de cerca de tres a cuatro semanas. Este es un resultado bastante conocido respaldado por argumentos teóricos, numéricos y los datos de las pruebas 15 , 16 , 17 , 18 , 19 . Aunque este retraso puede ser útil, no ayudaría mucho a menos que las intervenciones sobre el terreno podrían ser puestos en su lugar en el intervalo de las que se consiguió detener el crecimiento del brote EVD 20 .Además, las restricciones de viaje pueden obstaculizar el despliegue de personal y apoyo en la región, en última instancia, la creación de un efecto productivo contador en el esfuerzo de contención. Por último, se encontró que la capacidad de detectar los casos de Ébola en los vuelos internacionales puede afectar el riesgo de la importación; aeropuertos que sirven a una gran proporción de las transferencias internacionales son más propensos a tener las importaciones de casos cuando los casos se pueden detectar en cada segmento de vuelo, mientras que los aeropuertos que son "destinos" son más propensos a tener las importaciones cuando los casos no se pueden detectar hasta que llegan a su destino , como se muestra en la Figura 3. 


La evaluación del número esperado de casos generados a nivel local en los países que experimentan la importación de la EVD asume que fuera de la región de África, el hospital y el funeral transmisibilidad es insignificante. Sin embargo transmisión comunitaria local se permite, como individuos infecciosas no pueden ser diagnosticados con EVD y aislado. La distribución de tamaños de brotes también es muy pequeña en países fuera de la región de África. Sin embargo, en el modelado no consideramos la posibilidad de importación de clúster debido a los miembros del hogar que viajen juntos o por transmisión directa en el plano. 
CONCLUSIONES 


Mostramos por informado por los datos disponibles sobre el brote 2014WA EVD que el riesgo de propagación internacional del virus Ébola es aún moderada para la mayoría de los países en un esfuerzo de modelado. El presente análisis muestra que, si el brote no se contiene, la probabilidad de propagación internacional va a aumentar constantemente, sobre todo si otros países se ven afectados y no son capaces de contener la epidemia. Es importante destacar que el análisis de modelos se presenta ha sido motivada por la necesidad de una evaluación rápida de las tendencias de brotes EVD y contiene supuestos y aproximaciones inevitables con la actual falta de datos de la región. Los resultados pueden variar a medida que más información esté disponible en la región EVD afectados y análisis de sensibilidad más refinada se puede implementar computacionalmente. Por otra parte, el enfoque de modelado no incluye escenarios para la identificación y el aislamiento de los casos, la cuarentena de los contactos y las precauciones adecuadas en el hospital y preparación funeral que serían relevantes en la discusión de estrategias óptimas de contención. No obstante, tal esfuerzo un modelado pide datos mejores y más detalladas que no están disponibles en este momento. 
MÉTODOS 


Datos 


Reunimos datos del Brotes epidémicos 1 de la OMS. La OMS sigue de casos nuevos y defunciones por día con informes regulares (generalmente cada dos semanas). Consideramos Sierra Leona, Guinea y Liberia oficialmente afectados por las epidemias EVD. Nigeria está sufriendo sólo un pequeño brote limitado a Lagos y todos los casos son aparentemente vinculado con el caso índice que llegó de Liberia. 


Epidemia mundial y modelo de movilidad 


La epidemia mundial y de la Movilidad es un modelo espacial, estocástico y el modelo de epidemia sobre la base individual, en la que el mundo se divide en regiones geográficas que definen una red subpoblación, donde las conexiones entre las subpoblaciones representan el tráfico de flujos de población debido a las infraestructuras de transporte y movilidad. Detalles técnicos de la modelo y los algoritmos que sustentan la implementación computacional se informa ampliamente en la literatura 7 , 8 , 9 , 21 . Mediante el uso de datos demográficos reales, el modelo divide a la población mundial en las áreas geográficas del censo que se definen en torno a los centros de transporte y conectados por los flujos de movilidad; Este proceso define efectivamente un modelo de metapoblación infecciosa enfermedad de la red 22 , 23 , 24


Las subpoblaciones del modelo corresponden a zonas geográficas censales definidas alrededor de los centros de transporte obtenidos utilizando una teselación de Voronoi-como de la superficie de la Tierra mediante la asignación de cada celda de la cuadrícula para el centro de transporte más cercano (en general, los aeropuertos o las grandes zonas urbanas), teniendo en cuenta las limitaciones de distancia . La población de cada área del censo se obtiene mediante la integración de datos de la base de datos de población de alta resolución de la "Población cuadriculada del Mundo 'proyecto de los Datos y Application Center Socioeconómico de la Universidad de Columbia (SEDAC) 25 . El modelo cuenta con más de 3.300 áreas censales en alrededor de 220 ​​diferentes países (cifras pueden variar por el año considerado de acuerdo a los cambios en las bases de datos, a menudo debido a los conflictos). 


La movilidad entre las subpoblaciones integra la movilidad mediante transporte aéreo global (obtenida de la Asociación Internacional de Transporte Aéreo 26 y Oficial Airline Guide 27 bases de datos) y la movilidad a escala corta entre subpoblaciones adyacentes, que representa a las pautas de movilidad cotidiana de los individuos. Desplazamientos y la movilidad de corto alcance considera los datos de 80.000 regiones administrativas de los países en 5 continentes. El modelo también considera el modelado de la movilidad a través de diferentes enfoques validados 8 , 28 . El modelo simula el número de pasajeros que viajan a diario en todo el mundo mediante el uso de los datos reales obtenidos de las bases de datos de transporte de líneas aéreas, que contienen el número de asientos disponibles en cada conexión de línea aérea en el mundo entre los aeropuertos indexados. Los flujos de desplazamientos de corto alcance se contabilizan mediante la definición de subpoblación mecanicista efectiva mezcla 9 . La escala de tiempo mínima del modelo se establece en un día. 


El modelo de la enfermedad dentro de cada subpoblación asume una clasificación compartimental de la enfermedad en estudio. La evolución epidemia se modela utilizando una dinámica individuo donde las transiciones son matemáticamente definidas por binomial cadena y procesos multinomiales 29 para preservar la naturaleza discreta y estocástico de los procesos. Dinámica de la enfermedad de cada subpoblación es, junto con las otras subpoblaciones a través del viaje de manera mecánica simulada y patrones de trayecto de portadores de la enfermedad. El modelo de enfermedad utilizada para este estudio es específico para el EVD y sigue la compartimentación utilizado por Legrand et al. 10 . El modelo funciona en pasos de tiempo discretos, lo que representa un día completo, para implementar computacionalmente el transporte aéreo, las transiciones compartimental (donde la fuerza de la infección tiene en cuenta tanto la dinámica de infección y el movimiento de corto alcance de las personas), y la agregación parcial de los resultados en el nivel deseado de resolución geográfica. El modelo es completamente estocástico y desde cualquier inicialización nominalmente idénticos (condiciones iniciales y modelo de la enfermedad) genera un conjunto de posibles evoluciones de epidemia para observaciones epidémicas, como los casos recién generadas, el tiempo de llegada de la infección, y el número de transportistas que viajan. 


El tiempo de ejecución de las simulaciones estocásticas depende de los valores de los parámetros del modelo. Por ejemplo, en un procesador Intel Xeon E5-2430 (6 núcleos @ 2.20GHz), la simulación de 1.000 realizaciones con 100 pasos de tiempo en cada uno, para 108 valores diferentes de los parámetros, tomó alrededor de 12 horas. Una versión del GLEAM para pequeños estudios piloto está disponible al público (www.gleamviz.org ), y se basa en un sistema cliente-servidor. 


Modelos dinámicos de la enfermedad 


Para el estudio de la dinámica de la enfermedad, se utiliza una clasificación compartimental de la etapa de la enfermedad. Se consideraron dos modelos diferentes de complejidad creciente. 


Un modelo parsimonioso asume una estructura compartimental SEIR donde los individuos se clasifican como sigue: los individuos susceptibles S que pueden adquirir la infección; individuos expuestos E que se convertirá infecciosa a una tasa ε= 1 / 7 días - 1 ; individuos infecciosas I que pueden transmitir la enfermedad; individuos retirados R donde los individuos infecciosos se mueven a una velocidad de γ = 1 / 10 días - 1 . El R compartimiento incluye las personas que ya no pueden transmitir la enfermedad, ya sea porque se recuperaron o murieron. Las probabilidades de transición son elegidos por la coherencia con el modelo más refinado adoptado en nuestro análisis. Este modelo ha sido presentado por Legrand et al . 10 y los individuos se clasifican de la siguiente manera: los individuos susceptibles S , que pueden adquirir la enfermedad después del contacto con individuos infecciosas, los individuos expuestos E que están infectadas pero no transmiten la enfermedad y son asintomáticas , individuos infecciosas I que pueden transmitir la enfermedad y son individuos infecciosas hospitalizados sintomáticos, H , individuos muertos Fque pueden infectar a través de las ceremonias funerarias, y recuperados o individuos retirados R . En ambos modelos, los individuos en el estado expuesta se les permite seguir las pautas de movilidad habituales y viajar internacionalmente. En la fig. 5 se muestra una representación esquemática del modelo y las transiciones entre compartimentos. En la Tabla 1 se reporta en detalle las probabilidades de transición utilizados en este estudio. 


De la proporción de casos hospitalizados θ , se puede obtener la tasa de hospitalización θ 1 para el compartimento infecciosa I . Esto se puede hacer asumiendo que θ corresponde a la fracción de las transiciones instantáneas del compartimiento I al compartimiento hospitalizado H , en todas las transiciones procedentes de I . Una construcción similar se realiza para obtener las tasas de mortalidad específicas compartimiento δ 1 y δ 2 . Para el cálculo de δ 1 , la tasa de mortalidad de las personas infectadas no hospitalizados, consideramos que el CFR δ es igual a la fracción de las transiciones desde el compartimientoI de F con respecto a todas las transiciones que no corresponden a la hospitalización. Lo mismo se hace para δ 2 , la tasa de mortalidad de los individuos hospitalizados, donde se puede δ es igual a la fracción de transiciones H a F , con respecto a todas las transiciones del compartimento H . 


La expresión para el número básico de reproducción R 0 se obtiene siguiendo el método de Dieckmann y Heesterbeek 30 , 31 . Legrand . et al 10 demostraron que este parámetro puede ser escrito como la suma de tres términos para este modelo: un término que da cuenta de las transmisiones en la comunidad, R I , un segundo mandato que da cuenta de las transmisiones dentro de los hospitales, R H , y una tercera que tiene en cuenta las infecciones de las personas muertas, R F . A medida que el brote se ha venido desarrollando desde hace varios meses, consideramos que cualquier medida de contención ya está en marcha. Por tanto, cualquier reducción en la transmisibilidad en cada ajuste ya está incorporada en la velocidad de transmisión efectiva correspondiente en cada compartimiento, β I , β H y β F . Como se muestra en la Ref. [10], la relación entre cada tasa de reproducción específica compartimento y la transmisibilidad está dada por


donde el parámetro 
Selección y calibración del modelo



A la vista de los datos disponibles, decidimos centrarnos en la transmisibilidad EVD como modelada por el número reproductivo básico. Todos los demás parámetros se han establecido como en la Tabla 1, mediante el uso de los resultados encontrados en la literatura y que muestra variaciones relativamente pequeñas a través de diferentes estudios de modelos y diferentes brotes pasados ​​10 , 11 , 12 . Con el fin de estimar los componentes de transmisibilidad, hemos explorado R 0 en el intervalo [0 . 7 ,3 . 7], lo que genera para cada punto de un conjunto estadístico de 1000 inicializados idénticamente simulaciones de Monte Carlo de la diseminación de la epidemia a nivel local y global de la muestra. Para la Legrand et al . modelo de la enfermedad 10 que realiza un muestreo hipercubo latino del espacio de parámetros definidos por el vector P= ( R I , R H , R F ). El rango de transmisión entre cada ajuste considera valores de hasta dos veces mayor que los reportados después de la intervención en Legrand et al. Las simulaciones se inicializan con los datos sobre nuevos casos y muertes por el informe oficial de los cuatro países afectados durante la semana del 6 de julio. De cada uno de los conjuntos estadísticos es posible estimar la función de verosimilitud L ( P,| x i ), donde x i indica los datos de defunciones según los datos de la OMS durante el intervalo de tiempo que abarca desde 9 Julio hasta 9 de agosto. Se observará que el vector P , define para cada conjunto de valores de un modelo de epidemia mundial diferente a través de la definición no paramétrico de la infección repartidas en diferentes subpoblaciones. En otras palabras, mientras que el modelo de transmisión local tiene la misma estructura, el acoplamiento entre las subpoblaciones está definida por un enfoque mecanicista no paramétrico diferente. Hemos considerado la región probabilidad definida por la función de probabilidad relativa décimo en la definición de los parámetros de rango 'y los modelos seleccionados. Se utiliza el enfoque de la inferencia multimodal basado en la información Criterio Akaike (AIC) para comparar diferentes modelos 32 . Este enfoque tiene la ventaja de no suponiendo un mejor modelo sino más bien selecciona la probabilidad de cada modelo propuesto. Los parámetros reportados son dados por el modelo con mayor probabilidad.

















Higo. 5: modelo de celdas




Representación esquemática del modelo compartimental con individuos susceptibles, S; individuos expuestos, E; casos infecciosos en la comunidad, I; casos hospitalizados, H; muerto, pero aún no enterrados, F; y las personas ya no transmiten la enfermedad, los parámetros R. modelo son: β I , coeficiente de transmisión en la comunidad; β H , coeficiente de transmisión en el hospital; β F , coeficiente de transmisión durante los funerales. θ 1 se calcula de forma que θ% de los casos infecciosos son hospitalizados. Compartimiento δ específica 1 y δ 2 se calculan de forma que la proporción global de letalidad es δ. El período de incubación promedio es dada por α -1 ; γ h -1 es la duración media de inicio de los síntomas a la hospitalización; γ dh -1 es la duración media de la hospitalización a la muerte; γ i -1 es la duración media del período de contagio para los sobrevivientes; γih -1 es la duración media de la hospitalización a fin de contagio para los sobrevivientes; y, por último, γ f-1 es la duración media de la muerte a la sepultura.



Tabla 1. Características epidemiológicas utilizaron en este estudio.

El tiempo de permanencia en cada compartimiento corresponde a la media hora se informa en las diferentes referencias, y utilizado por la Legrand et al. estudiar 10 . θ 1 se calcula para obtener la proporción dada θ% de los individuos infecciosas hospitalizados. δ 1 y δ 2 se calculan con el fin de tener una tasa de letalidad δ general. δ 1 y δ 2 son parámetros de relación de mortalidad asociados con los diferentes compartimentos. Para obtener detalles sobre cómo calcular cada uno de ellos ver Ref. [10].

Parámetros de transición
Valor
Referencias 
Duración del período de incubación promedio (1 / α )
7 días

El tiempo medio desde el inicio de la hospitalización (1 / γ h )
5 días

El tiempo medio desde el inicio hasta la muerte (1 / γ d )
9,6 días


La media de tiempo desde el inicio hasta el final de la contagiosidad de los sobrevivientes (1 / γ i )
10 días

Momento de la muerte hasta el entierro tradicional media (1 / γ f )
2 días


Proporción de casos hospitalizados, θ
80%

Cambio de la transición de enfermedades infecciosas a hospitalizado (θ 1 )
0.67 

Tasa de letalidad, δ
55% 

δ 1

0.54 

δ 2

0.53 

Tiempo de hospitalización promedio para terminar de contagiosidad para los sobrevivientes (1 / γ ih )

5 días 

Tiempo de hospitalización a muerte media (1 / γ dh )

4,6 días




CONFLICTO DE INTERESES 


Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses. 
AGRADECIMIENTOS 

Damos las gracias a Nicole Samay por su inestimable ayuda en la edición y elaboración de las figuras del manuscrito. 



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